公元前５９８年底，投降埃及的猶太國王約雅敬死去，他的兒子約雅斤即位。尼布甲尼撒認為進攻猶太王國的時機已到，親自率領大軍攻向耶路撒冷。經過兩個多月的圍攻，在猶太內部親巴比倫派的推動下，猶太國王帶著所有的大臣一起出城投降。尼布甲尼撒廢黜了約雅斤，封約雅斤的叔叔為猶太王，并為其改名西底家，讓他宣誓效忠新巴比倫王國，不得反叛。然后下令將猶太王室的大部分成員和猶太的能工巧匠一齊押往巴比倫。臨行前，又下令部下對耶路撒冷的神廟進行洗劫。公元前５８８年，埃及又向巴勒斯坦地區發動了的進攻。猶及國王西底家和這一地區其他臣服于新巴比倫的小國，這時紛紛起來響應埃及人，先知耶利米和一些親巴比倫的猶太大臣，不同意西底家向埃及靠攏的作法，勸他不要反對尼布甲尼撒。但是，這一次猶太反對新巴比倫的力量顯然占了上風。

　　不久，尼布甲尼撒又率新巴比倫軍隊對耶路撒冷發動了第二次圍攻。這次圍攻歷時１８個月。由于饑荒和內部分裂，耶路撒冷終于在公元前５８６年陷落。尼布甲尼撒對一反再反的猶太國王無比的痛恨，下令在猶太國王西底家的面前殺死了他的幾個兒子，然后又割去了西底家的眼睛。

　　當已經雙目失明的西底家押到尼布甲尼撒面前時，尼布甲尼撒對他說“這就是你們背叛我的下場！”然后又下令用銅鏈鎖著西底家把他帶到巴比倫去示眾。耶路撒冷全城被洗劫一空。城墻被拆毀，神廟、王宮和許多民宅被焚燒。全城活著的居民幾乎全被擄到巴比倫。這就是歷史上有名的“巴比倫之囚”。此后，尼布甲尼撒下令攻打重要的海港和商業中心、腓尼基城市推羅。推羅人堅決不投降。尼布甲尼撒對推羅的圍攻長達１３年之久，以致一些新巴比倫的老兵頭發都光禿了，軍裝由于長期不換，肩頭都被磨破。最后，由于沒有任何的外援，推羅不得不投降。在尼布甲尼撒統治時期，新巴比倫王國的政治相對穩定，經濟生活繁榮。

　　為了顯示他的文功武治，尼布甲尼撒下令重修巴比倫城。由于尼布甲尼撒同巴比倫的神廟祭司集團關系非常密切，他新建、修復了許多宗教建筑。其中最著名的是巴比倫的馬都克神廟的塔寺，即“巴別通天塔”。該塔寺在古代遠近聞名。尼布甲尼撒還重修了通往馬都克神廟的大街。尼布甲尼撒還建造了巴比倫城的外城墻。著名的伊絲塔爾門在尼布甲尼撒時進行了改建。墻面裝飾著光彩奪目的琉璃磚拼出的龍和公牛，陽光之下，滿壁生輝。同城門相連的城墻是雙層的，兩個門樓，前后四道門，城墻很厚，墻上有戰垛、箭樓。

　　尼布甲尼撒曾經娶了一個米底公主。為了讓她高興，不再想家，他下令召集了幾萬名能工巧匠，用人工堆了一座小山丘，再在上面種植了許多奇花異草，修建了許多庭臺樓閣，這就是著名的“空中花園”，成為古代世界的七大奇跡之一尼布甲尼撒還重建了巴比倫的王宮。王宮布局復雜，曲徑通幽，有許多房間可供使用。巴比倫氣候炎熱，但王宮里卻是綠樹掩映，涼爽宜人，還有用于露天活動的寬敞庭院。對于猶太人來講，淪為“巴比倫之囚”是一次慘痛的經歷。

　　猶太的先知文學，對尼布甲尼撒對耶路撒冷的圍攻和“巴比倫之囚”的記述，都保存在《圣經·舊約全書》中，尼布甲尼撒在那里被說成是上帝懲罰猶太人罪惡的工具。由于受到《舊約全書》的影響，一些人認為尼布甲尼撒是一個不信神的征服者。其實，歷史上的尼布甲尼撒是古代奴隸主階級有才干的軍事家、政治家和公共工程組織者。他鞏固了新巴比倫王國的統一局面，為這一地區社會經濟的發展創造了有利條件，在古代史上是一個有名的國王。